Nel 1905 ricevette una borsa di studio del Ministro dell’educazione, Justo Sierra e nel 1907 un’altra del governatore di Veracruz che gli permisero di recarsi in Spagna e di entrare nella scuola di Eduardo Chicharro a Madrid.
Da allora e fino alla metà del 1916 visse tra Messico, Spagna e Francia, frequentando intellettuali del calibro di Alfonso Reyes, Pablo Picasso, Ramón del Valle Inclán e Amedeo Modigliani che gli fece anche un ritratto. In quello stesso anno gli nacque un figlio con la sua prima moglie, la pittrice russa Angelina Beloff, che morirà l’anno seguente. Nel 1919 ebbe una figlia con Marie Marevna Vorobev, Marika Rivera Vorobev, che non riconobbe mai, ma che aiutò economicamente. Nel 1922 si iscrisse al Partito Comunista Messicano e cominciò a dipingere i suoi murales negli edifici pubblici di Città del Messico. Nello stesso anno si sposò con Lupe Marín che gli diede due figlie: Lupe, nata nel 1925 e Ruth, nel 1926. Nel 1927 divorziò dalla Marín e venne invitato in Unione Sovietica ai festeggiamenti per il decimo anniversario della Rivoluzione russa. Nel 1929 si sposò con la pittrice Frida Kahlo.
I soggetti delle sue opere sono sovente persone umili collocate in un contesto politico. Al tempo stesso Rivera non risparmia gli attacchi alla chiesa e al clero. Con altri artisti come José Clemente Orozco, David Alfaro Siqueiros e Rufino Tamayo, sperimenta grandi affreschi murali con uno stile semplificato e colori vivi, spesso ritraendo scene della rivoluzione messicana d’inizio secolo. Tra gli affreschi più emblematici ci sono quelli del Palazzo nazionale a Città del Messico e quelli della scuola nazionale d’agricoltura a Chapingo.
Nei quattro anni seguenti realizzò numerose opere anche negli Stati Uniti in cui le sue tematiche comuniste provocarono molte polemiche sulla stampa. Ciò accadde in particolare con un murale del Rockefeller Center di New York raffigurante Lenin; murale che in seguito venne distrutto. Altra conseguenza di queste polemiche fu l’annullamento della commissione per gli affreschi destinati alla fiera internazionale di Chicago. Nel 1936 Rivera appoggiò la richiesta di asilo in Messico di Leon Trotsky che fu concessa l’anno seguente. Nel 1939 aveva preso le distanze dal noto dissidente russo e aveva divorziato da Frida Kahlo, per poi risposarla nel 1940. Nel 1950 illustrò il Canto General di Pablo Neruda e nel 1955, dopo la morte di Frida, si sposò per la quarta volta, con Emma Hurtado e si recò in Unione Sovietica per un intervento chirurgico.
Morì il 24 novembre 1957 a Città del Messico. I suoi resti furono collocati nella Rotonda degli uomini illustri, contravvenendo così alle sue ultime volontà.
E oggi Google lo ricorda nel 125° anniversario della sua nascita con un murales di proprietà del Banco de Mexico.